Bange anelser om uforutsette negative effekter

Hvordan det oppstår forutanelser om uforutsette negative effekter

Helsepersonell eller pasienter er ofte de første til å få mistanke om uforutsette effekter av en behandling, det være seg gode eller dårlige. [10] De kliniske studiene som er en forutsetning for å få markedsføringslisens, omfatter bare noen få hundre eller tusen mennesker som blir behandlet i løpet av få måneder, og derfor er det sannsynlig at bare forholdsvis kortsiktige og hyppige bivirkninger kan fanges opp i dette stadiet. Sjeldne bivirkninger eller bivirkninger som trenger lengre tid på å utvikle seg, blir ikke oppdaget før behandlingen er blitt mer utbredt over et lengre tidsrom og i større pasientgrupper.

I stadig flere land, blant annet i Storbritannia, Nederland, Sverige, Danmark og USA, finnes det ordninger som gjør at klinikere og pasienter kan rapportere inn antatt negative reaksjoner på medikamenter, som deretter kan undersøkes systematisk. [11]

Selv om disse rapporteringsprosedyrene ikke har vært spesielt vellykket når det gjelder å kartlegge viktige negative reaksjoner på medikamenter, finnes det eksempler på at det er skjedd. Da det kolesteroldempende medikamentet rosuvastatin ble lansert i Storbritannia i 2003, ble det snart rapportert om en alvorlig, sjelden og uventet negativ effekt på muskler, såkalt rabdomyolyse. Denne tilstanden bryter ned muskler raskt, og stoffer fra nedbrytningsprosessen kan føre til alvorlig nyresvikt. Videre undersøkelser bidro til å påvise at pasienter med størst risiko for slike komplikasjoner var de som fikk høye doser av medikamentet.

Å undersøke forutanelser om uforutsette effekter

Bange anelser om negative effekter viser seg ofte å være falsk alarm. [10] So how should hunches about unanticipated effects of treatments be investigated to find out whether the suspected effects are real?

Hvordan kan en forutanelse om en uventet behandlingseffekt bli undersøkt for å finne ut om de antatte effektene er reelle? Slike undersøkelser må følge de samme prinsippene som når man vil kartlegge forventede ønskelige effekter. Det betyr å unngå forutinntatte sammenlikninger, sørge for at “likt blir sammenliknet med likt” og studere et tilstrekkelig antall tilfeller.

Som for ønskede effekter, er det lettere å oppdage og bekrefte uforutsette effekter som er dramatiske, enn de som er mindre oppsiktsvekkende. Hvis uforutsette utfall er sjeldne, men forekommer ganske ofte etter bruk av én behandlingsmetode, vil normalt både leger og pasienter bli slått av at noe er galt.

Mot slutten av 1800-tallet fikk den sveitsiske kirurgen Theodor Kocher vite av en allmennlege at en av jentene som han hadde fjernet skjoldbruskkjertelen på noen år tidligere, var blitt matt og sløv. Da han undersøkte dette tilfellet og andre typer strumapasienter han hadde operert, oppdaget han at dette inngrepet hadde ført til kretinisme og myxødem – sjeldne og alvorlige komplikasjoner som skyldes mangel på hormoner som produseres i kjertelen, noe vi nå vet. [12]

De uforutsette effektene av thalidomid var noe som ble mistenkt og bekreftet fordi koblingen mellom medikamentbruk under svangerskapet og barn født uten lemmer var dramatisk. Slike misdannelser var omtrent ukjent tidligere.

Mindre dramatiske uforutsette effekter kan enkelte ganger oppdages i randomiserte studier som i utgangspunktet var utformet for å sammenligne fordeler ved to ulike behandlingsmetoder. En randomisert sammenlikning mellom to typer antibiotika gitt til nyfødte for å hindre infeksjoner, viste at et av medikamentene påvirket kroppens nedbryting av bilirubin, som er et avfallsprodukt fra leveren. Økningen av dette avfallsproduktet i blodet førte til en hjerneskade hos babyer som var blitt behandlet med et av de antibiotikaene som ble sammenliknet. [13]

Noen ganger kan videre analyser av tidligere utførte randomiserte studier avdekke mindre dramatiske negative effekter. Etter at det ble påvist at medikamentet dietylstilboestrol (DES), som ble gitt til gravide kvinner, forårsaket kreft hos døtrene til noen av dem, spekulerte man på om det fantes andre mulige negative virkninger. Disse ble kartlagt ved å kontakte sønner og døtre til kvinner som hadde deltatt i kontrollerte undersøkelser. Oppfølgingsstudiene påviste misdannelser i genitaliene (kjønnsorganene) og infertilitet både hos menn og kvinner.

Da man i senere tid fikk mistanke om at rofecoxib (Vioxx), et nytt middel mot leddgikt, kunne føre til hjerteinfarkt, viste en mer detaljert gjennomgang av resultatene i relevante randomiserte studier at medikamentet faktisk hadde denne negative effekten. [14]

Når man gransker bange anelser om mulig uforutsette negative effekter, er det naturlig nok ønskelig at man følger opp pasienter som har deltatt i randomiserte undersøkelser, for å forsikre seg om at likt blir sammenliknet med likt. Det er dessverre sjelden mulig med mindre det er tilrettelagt for dette i forkant.

Det ville vært mindre krevende å undersøke forutanelser om mulige uheldige effekter av en behandling hvis man rutinemessig sørget for å registrere kontaktopplysninger til deltakere i randomiserte undersøkelser. Da kunne de bli kontaktet og gi mer informasjon om sin helsetilstand.

Det er enklere å undersøke antatte negative effekter av en behandling dersom de gjelder et helt annet helseproblem enn behandlingen er gitt for. [15] Da for eksempel Dr Spock anbefalte at babyer bør legges på magen når de skal sove, gjaldt dette alle babyer, ikke bare dem man trodde var mer enn gjennomsnittlig utsatt for krybbedød. Manglende kobling mellom anbefalingen (“legg babyer på magen når de skal sove”) og den antatte konsekvensen av anbefalingen (krybbedød) bidro til å styrke konklusjonen at den observerte forbindelsen (assosiasjonen) mellom anbefaling og konsekvens faktisk gjenspeilte årsak og virkning.

Derimot er det en mye større utfordring å undersøke en mistanke om at medikament mot depresjon gir økning i selvmordstanker (som ofte følger en depresjon). Med mindre det finnes randomiserte sammenlikninger mellom de aktuelle medikamentene og andre behandlinger mot depresjon, er det vanskelig å trekke konklusjonen at mennesker som har eller ikke har tatt medikamentene, er tilstrekkelig like til å foreta en pålitelig sammenlikning. [16]